Limfocitele și Baza Imunității Celulare Adaptive

Limfocitele sunt responsabile pentru specificitatea uimitoare a răspunsurilor imune adaptative. Ele apar în număr mare în sânge și limfă (lichidul incolor a vasele limfatice care leagă ganglionii limfatici din organism între ele și fluxul sanguin) și în organele limfoide, cum ar fi timusul, ganglionii limfatici, splina, și apendicele .

• Organele limfoide umane. Limfocitele se dezvoltă în timus și măduva osoasă (galben) care este, prin urmare, numite centrale ( sau primare) organele limfoide. Limfocitele nou formate migrează de la aceste organe primare la cele periferice (sau secundare) organe limfoide .

În această secțiune, discutăm despre proprietățile generale ale limfocitelor care se aplică atât la celulele B cât și celulele T. Vom vedea că fiecare limfocita se angajează să răspundă la un anumit antigen și că răspunsul său în timpul primei întâlniri cu un antigen străin asigură un răspuns mai rapid și eficient. Noi considerăm modul în care limfocitele evită să răspundă la antigen și modul în care acestea recircula continuu între sânge și organele limfoide, asigurându-se că limfocitele vor găsi antigenul străin specific, indiferent cum anitgenul pătrunde în organism.

Limfocitele sunt necesare pentru imunitate

Există aproximativ 2 x 10 12 limfocite in corpul uman, ceea ce face  sistemul imunitar comparabil cu masa celulară la nivelul ficatului sau creierului. În ciuda abundenței lor, rolul lor central în imunitatea adaptivă nu a fost demonstrat până la sfârșitul anului 1950. Experimente cruciale au fost efectuate la șoareci și șobolani, care au fost puternic iradiați pentru a distruge majoritatea celulelor albe din sânge, inclusiv limfocitele. Acest tratament a pus animalele în imposibilitatea de a monta răspunsurile imune adaptive. Apoi, prin transferarea diferitelor tipuri de celule la animale a fost posibil să se determine care celulele au avut deficiența. Numai limfocitele au restaurat răspunsurile imune adaptative ale animalelor iradiate, indicând faptul că limfocitele sunt necesare pentru aceste răspunsuri .Un experiment clasic, arată că limfocitele sunt necesare pentru răspunsuri imune adaptative la antigeni străini. O cerință importantă a tuturor acestor experimente de transfer de celule este aceea că celulele sunt transferate între animale din aceeași tulpină consangvinizata. 

Sisteme de lucru adaptative din genă 

Așa cum am menționat mai devreme, limfocitele răspund de obicei la antigene străine numai în cazul în care sistemul imunitar înnăscut este mai întâi activat. Așa cum s-a discutat mai sus, răspunsurile imune la o infecție sunt rapide. Ele depind de receptori pattern recognition care recunosc modelele de agent patogen molecular (imunostimulatori), care nu sunt prezenți în organismul gazdă, inclusiv ADN, lipide, polizaharide și proteine care formează flageli bacteriei. Unii dintre acești receptori sunt prezenți pe suprafața celulelor fagocitare profesionale, cum ar fi macrofage și neutrofile, în cazul în care mediază absorbția de germeni patogeni, care sunt apoi livrați la lizozomii pentru distrugere. Alții sunt secretați și se leagă la suprafața patogenilor, marcarea lor pentru distrugere fie prin fagocite sau sistemul complement. Alții sunt prezenți pe suprafața diferitelor tipuri de celule gazdă, activarea căilor de semnalizare intracelulară ca răspuns la legarea imunostimulatoare asociate microorganismelor patogene, acest lucru duce la producerea de molecule semnal extracelular care promovează inflamația și ajută la activarea răspunsurilor imune adaptative.

Unele celule ale sistemului imunitar direct prezintă antigen microbian la celulele T pentru a iniția un răspuns imun adaptativ. Celulele care fac acest lucru cel mai eficient sunt numite celule dendritice, care sunt prezente în cele mai multe țesuturi vertebrale. Ele recunosc și microbii care invadează fagocitoza sau loc de infecție și  apoi migrează cu „prada” la periferie sau în apropiere de organele limfoide. Acolo ele acționează ca antigen care activează direct celulele T pentru a răspunde la antigenele microbiene. Odată activat, unele dintre celulele T migrează spre locul infecției, în cazul acesta ajută alte celule fagocitare, în principal macrofagele, care distrug microbii. Alte celule T activate rămân în celulele organelor și cu ajutorul celulelor B limfoide răspund la antigenele microbian. Celulele B activate secretă anticorpi care circulă în organism si direcționează pentru o eficientă fagocitoză. Un mod în care sistemul imunitar înnăscut ajută la activarea sistemului imunitar adaptiv. Celulele fagocitare specializate ale sistemului imunitar înnăscut, inclusiv macrofage și celulele dendritice ingera microbii invadatori sau produsele lor la locul infecției. Astfel, răspunsurile imune înnăscute sunt activate în principal în zonele de infecție, în timp ce răspunsurile imune adaptive sunt activate în organele limfoide periferice. Cele două tipuri de răspunsuri lucrează împreună pentru a elimina agenții patogeni invadatori .

Limfocitele se dezvoltă în măduva osoasă; Dezvoltarea în timus

Numele celulelor T și celulelor B derivă de la organele în care ele se dezvoltă. Celulele T se dezvoltă în timus, și celulele B, se dezvoltă în maduva osoasa sau ficat (sau fetus) In ciuda diferitelor origini ale acestora, atât celulele T cât și celulele B se dezvoltă din aceleași celule stem hematopoietice pluripotente, care dau naștere tuturor celulelor sanguine, inclusiv celulele roșii din sânge, celule albe din sânge și trombocitele. Aceste celule stem sunt localizate în principal în tesuturile hematopoietici în principal în ficatul fetusului dar și în măduva osoasă la adulți. Celulele T se dezvoltă în timusul de celule precursoare care migrează acolo din țesuturile hematopoietice prin sânge. La mai multe mamifere, oameni dar și șoareci, celulele B se dezvoltă din celulele stem hematopoietice din țesuturile proprii. Deoarece locul unde limfocitele se dezvoltă din celule precursoare, timusul și țesuturile hematopoietice sunt denumite (primare) organele limfoide centrale.Dezvoltarea și activarea celulelor T și B – Organele limfoide centrale, unde limfocitele se dezvoltă din celule precursoare, sunt etichetate în cutii galbene. Limfocitele răspund la antigen în organele limfoide periferice, cum ar fi ganglionii limfatici sau splina.

• După cum vom discuta mai târziu, cele mai multe limfocite mor în organul limfoid central imediat după ce acestea se dezvoltă, fără să funcționeze. Altele, cu toate acestea, mature migrează pe cale sanguină la periferice (secundare) organele limfoide -principale, la nodul limfatic, splina și țesuturile limfoide asociate epiteliul în tractul gastro-intestinal, tractul respirator și piele. Așa cum am menționat mai sus, se află în organul limfoid periferic în care celulele T și celulele B reacționează cu antigenii străine.

Celulele T și B devin morfologic numai după ce au fost activate de către antigen. Celulele T și celulele B neactivate arată foarte asemănătoare, chiar și la un microscop electronic. Ambele sunt mici, doar puțin mai mari decât celulele roșii din sânge și conțin foarte puțină citoplasmă. Ambele sunt activate de antigen pentru a prolifera și a se maturiza în celule efectoare. Celulele efectoare B secretă anticorpi. În forma lor cea mai matură, numite celule plasmatice, acestea sunt umplute cu o stare brută extensivă a reticulului endoplasmatic. În contrast, celulele T efectoare conțin foarte puțin reticul endoplasmatic și nu secretă anticorpi.

Există două clase principale de celule – celule T citotoxice și celulele T helper. Celulele T citotoxice distrug celulele infectate, în timp ce celulele T helper ajută la activarea macrofagelor, celule B și celule T citotoxice. Celulele efectoare T helper secretă o varietate de proteine semnal numite citokine, care acționează ca mediator local. De asemenea, ele afișează o varietate de proteine costimulatoare pe suprafața lor. Prin intermediul acestor citokine și membrana proteină costimulatoare, poate influența comportamentul diferitelor tipuri de celule care le ajută. Celulele efectoare citotoxice T distrug celulele țintă infectate, de asemenea, prin intermediul unor proteine care fie sunt secretate fie se afla la suprafața lor. Astfel, în timp ce celulele B pot acționa pe distanțe lungi, prin secretoare de anticorpi, care apoi sunt distribuite în fluxul sanguin, celulele T pot migra la distanță, dar ele acționează numai la nivel local pentru celulele vecine.

Sistemul imunitar Adaptiv de selecție clonală

Caracteristica cea mai remarcabilă a sistemului imunitar adaptiv este că acesta poate răspunde la milioane de antigeni străini diferiți într-un mod foarte specific. Celule B, de exemplu, produc anticorpi care reacționează în mod specific cu antigenul care a indus producerea lor. Cum pot celulele B să producă o astfel de diversitate de anticorpi specifici? Răspunsul a început să apară în 1950 cu formularea teoriei de selecție clonală. Conform acestei teorii, un animal primar generează aleatoriu o mare diversitate de limfocite, iar apoi aceste limfocite care pot reacționa împotriva antigenilor străini sunt selectate în mod specific de acțiune. Pe măsură ce fiecare limfocita se dezvoltă într-un organ limfoid central, devine angajat să reacționeze cu un anumit antigen, înainte de a fi vreodată expus la antigenul respectiv. Exprimă acest angajament sub formă de celule de suprafață receptori proteine care se potrivesc în mod specific cu antigenul. Atunci când un limfocit întâlnește antigenul său într-un organ limfoid periferic, legarea antigenului la receptorii activează limfocitele, determinând-o atât de a prolifera și a se diferenția într-o celulă efectoare. Prin urmare, un antigen stimulează selectiv acele celule care se exprimă complementar receptori specifici de antigen și sunt, prin urmare, deja angajați să răspundă. Acest aranjament este ceea ce face ca răspunsurile imune adaptive la antigen să fie specifice.

Termenul „clonal” în teoria selecției clonale derivă din postulatul că sistemul imunitar adaptiv este compus din milioane de familii diferite, sau clone de limfocite, fiecare constând din celule T sau celule B descind dintr-un strămoș comun. Fiecare celulă de rudenie a fost deja angajată să facă un anumit antigen specific receptorului de proteină și așa mai departe toate celulele dintr-o clonă au aceeași specificitate de antigen. Conform teoriei de selecție clonală, sistemul imun funcționează pe principiul „ready-made” (pregătit) mai degrabă decât „făcut-la-comanda”

•  Teoria de selecție clonală – Un antigen activează numai acele clone de limfocite (reprezentate aici de celule singulare) care sunt deja angajate să răspundă. O celulă angajată să răspundă la un antigen particular prezintă receptori de suprafață celulară, Sistemul imunitar este gândit să fie alcătuit din milioane de clone diferite de limfocite. Un anumit antigen poate activa sute de clone diferite. Cu toate că numai celulele B sunt prezentate aici, celulele T funcționează într-un mod similar.

Există dovezi convingătoare pentru a sprijini principalele dogme ale teoriei de selecție clonală . De exemplu, atunci când limfocitele de la un animal care nu a fost imunizat sunt incubate într-o eprubetă cu un număr de antigeni marcați radioactiv, doar o proporție foarte mică (mai puțin de 0,01%) se leagă fiecare antigen, ceea ce sugerează că doar câteva celule sunt compromise pentru a răspunde acestor antigeni. Mai mult decât atât, atunci când un antigen este făcut atât de puternic radioactiv, ce omoară orice celulă care se leagă de limfocitele rămase nu mai poate produce un răspuns imun la acel antigen particular, chiar dacă acestea pot răspunde în continuare în mod normal, la alți  antigeni. Astfel, limfocitele angajate trebuie să aibă receptori de suprafața care se leagă în mod specific acelui antigen. Deși majoritatea experimentelor de acest tip au implicat celule B si răspunsuri de anticorpi, alte experimente indică faptul că celulele T, funcționează prin selecție clonală.

Cum poate sistemul imunitar adaptiv să producă limfocite care prezintă în mod colectiv o astfel de enormă diversitate de receptori, inclusiv a celor care recunosc moleculele sintetice, care nu apar în mod natural? Vom vedea că receptorii antigenilor de pe ambele celule specifice T și B sunt codificate de gene care sunt asamblate dintr-o serie de gene segmente printr-o forma unică de recombinare genetică, care are loc la începutul dezvoltării unui limfocit, înainte de a întâlni un antigen. Acest proces de asamblare generează o enormă diversitate de receptori și limfocite, permițând astfel sistemului imunitar de a răspunde la o diversitate aproape nelimitată de antigeni.

Cei mai mulți Antigenii Activați, Multe clone diferite ale limfocitului

Cele mai multe molecule mari, inclusiv aproape toate proteinele și multe polizaharide, pot servi ca antigeni. Acele părți ale unui antigen care combină cu situsul de legare ale unui alt antigen fie pe un anticorp moleculă sau un receptor limfocitar se numesc determinanți antigenici (sau epitopi). Cele mai multe antigene au o varietate de determinanți antigenici care pot stimula producerea de anticorpi, celule T specifice răspunsurilor sau ambele. Unii factori determinanți ai unui antigen produc un răspuns mai mare decât altul, astfel încât să le poata domina răspunsul global. Astfel de factori determinanți sunt considerați a fi imuno .

Diversitatea limfocitelor este de așa natură încât chiar și un singur determinant antigenic poate activa mai multe clone, fiecare dintre ele produce un antigen – situs de legare cu propria afinitate caracteristică determinantului. Chiar și o structură relativ simplă, cum ar fi dinitrofenil (DNP), poate fi „privit” în multe feluri. Când este cuplat la o proteină, stimulează producerea de obicei a sute de specii de anticorpi anti-DNP, fiecare produs de o celulă B altă clonă. Astfel de răspunsuri se spune că sunt policlonale. La numai câteva clone este activ, răspunsul este declarat a fi oligoclonală, iar în cazul în care răspunsul implică doar o singură B sau clone de celule T, se spune ca este monoclonal. Anticorpii monoclonali sunt utilizați pe scară largă ca instrumente în biologie și medicină, dar ei trebuie să fie produși într-un mod special, ca răspunsurile la cele mai mulți antigeni sunt policlonale.

• Dinitrofenil (DNP) – Deși este prea mic pentru a induce un răspuns imun, atunci când este cuplat covalent la o catenă secundară lizină pe o proteină, așa cum este ilustrat, DNP stimulează producția de sute de specii diferite de anticorpi care se leagă în mod specific.

Memorie imunitară se datorează atât de expansiunea clonală cât și diferențierea limfocitar

Sistemul imunitar adaptiv, cum ar fi sistemul nervos, isi poate aminti experiențele anterioare. Acesta este motivul pentru care se dezvolta imunitatea pe tot parcursul vieții a multor boli infecțioase comune după expunerea noastră inițială la patogen și acesta este motivul pentru care vaccinarea funcționează. Același fenomen poate fi demonstrat la animalele din laborator. În cazul în care un animal este imunizat o dată cu antigenul A, un răspuns imun (fie anticorp sau mediat celular) apare după câteva zile, crește rapid și exponențial, iar apoi, treptat, scade. Acesta este cursul caracteristic al unui răspuns imun primar, care apare la prima expunere a unui animal la un antigen. În cazul în care, după câteva săptămâni, luni sau chiar ani de zile, animalul este reinjectat cu antigenul A, aceasta va produce, de obicei, un răspuns imun secundar, care este foarte diferit de răspunsul primar: perioada de latență este mai scurtă, iar răspunsul este mai mare. Aceste diferențe indică faptul că animalul „și-a amintit” prima expunere la antigenul A. Dacă animalului îi  este dat un antigen diferit (de exemplu, antigenul B) în locul unei a doua injecții de antigen A, răspunsul este tipic unul primar și nu un răspuns secundar, imun. Prin urmare, răspunsul secundar trebuie să reflecte antigenul specific memoriei imunologice pentru antigenul A.

•  Răspunsuri cu anticorpi primari și secundari-Răspunsul secundar indus de o a doua expunere la antigen A este mai rapid și mai mare decât răspunsul primar și este specific pentru A, indicând faptul că sistemul imunitar adaptiv și-a amintit în mod specific cu ce se confruntă.

Teoria de selecție clonală oferă un cadru conceptual util pentru înțelegerea bazei celulare a memoriei imunologice. La un animal adult, organele limfoide periferice conțin un amestec de celule în cel puțin trei etape de maturare: celule naive, celulele efectoare și celule de memorie. Atunci când celulele naive întâlnesc un antigen pentru prima dată, unele dintre ele sunt stimulate să prolifereze și să se diferențieze în celule efectoare, care sunt implicate în mod activ în realizarea unui răspuns (celule efectoare B secretă anticorpi, în timp ce celulele T efectoare distruge celulele infectate sau ajută alte celule să lupte împotriva infecției). În loc de a deveni celule efectoare, unele celule naive sunt stimulate să se înmulțească și să se diferențieze în celule de memorie, celule care nu sunt ele însele angajate într-un răspuns dar, sunt mult mai ușor și mai rapid induse pentru a deveni celule efectoare printr-o întâlnire ulterioară cu același antigen. Celulele de memorie, cum ar fi celulele naive, dau naștere fie unei celule efectoare sau mai multor celule de memorie .Un model pentru baza celulară  a memoriei imunologice. Atunci când limfocitele naive sunt stimulate de antigenul lor specific, ele proliferează și se diferențiază. Celulele efectoare devin cele care asigură funcționarea și apoi mor, în timp ce altele devin de lungă durată.

Astfel, memoria imunologică este generată în timpul răspunsului primar în mare parte deoarece proliferarea antigenului stimulat, celulele naive creează multe celule memorie de proces cunoscut sub numele de expansiune clonală deoarece celulele de memorie sunt capabile să răspundă mai rapid și sensibil la același antigenul decât celulele naive. Și, spre deosebire de cele mai multe celule efectoare, care mor în termen de câteva zile sau săptămâni, celulele de memorie pot trăi pe toată durata de viață a animalului, oferind astfel memoria imunologică pe tot parcursul vieții.

Toleranța imunologică dobândită

Așa cum s-a discutat, celulele sistemului imunitar înnăscut recunosc moleculele de pe suprafața germenilor patogeni, care nu se găsesc în gazdă. Sistemul imunitar adaptiv are o sarcină de recunoaștere mult mai dificilă: trebuie să fie în măsură să răspundă în mod specific la un număr aproape nelimitat de macromolecule străine, evitând în același timp să răspundă la numărul mare de molecule realizate de către organismul gazdă în sine. Cum face acest lucru? Moleculele de sine nu induc reacții imune înnăscute, care sunt necesare pentru a activa răspunsurile imune adaptiv. Dar, chiar și atunci când o infecție declanșează reacțiile înnăscute, moleculele de sine încă nu induc răspunsuri imune adaptiv în mod frecvent. De ce nu?

Un răspuns este că sistemul imunitar adaptiv „învață” să nu răspundă la auto-antigen. Experimentele de transplant furnizează o linie de dovezi pentru acest proces de învățare. Atunci când țesuturile sunt transplantate de la un individ la altul, atâta timp cât cele două persoane nu sunt gemeni identici, sistemul imunitar al primitorului recunoaște de obicei celulele donatorului ca străin și îl distruge. (vom discuta mai târziu, antigenii străini asupra celulelor donatoare care sunt atât de puternice încât acestea pot stimula răspunsurile imune adaptiv în absența infecției cu virus sau a unui adjuvant.) Dacă, cu toate acestea, celulele de la o tulpină de șoarece sunt introduse într-un șoarece neonatal de altă tulpină, unele dintre aceste celule pentru a supraviețui cea mai mare parte a vieții animalului destinatar, va accepta acum o grefa de la donatorul inițial, chiar dacă respinge grefa „terțe părți”. Aparent, antigeni pot, în anumite circumstanțe, induce sistemului imunitar să devină în mod specific fără răspuns. Acest lucru specific insensibil la antigenul străine este cunoscut sub numele de toleranță .

Toleranță imunitară. 

Grefa de piele, transplantata de la un șoarece maro adult la un șoarece alb adult, a supraviețuit timp de mai multe săptămâni, numai pentru că șoarecele alb la momentul nașterii sale, a primit o injecție de celule de șoarece maro și prin urmare, a devenit imunologic tolerant. Celulele de șoarece maro persistă la șoarece alb  și continuă să inducă toleranță în limfocitele nou formate, care altfel ar reacționa împotriva acestei grefe de piele maro. Un răspuns adaptiv al unui sistemului imunitar animal al propriilor macromolecule (toleranță naturală imunologice) este dobândit în același mod. Șoarecii normali, de exemplu, nu pot face un răspuns imun împotriva unuia dintre propriile lor proteine componente ale sistemului complement numit C5. Șoarecilor cu mutații, cu toate acestea, le lipsește gena C5 care codifică (dar altfel sunt identici genetic ca șoareci normali) poate face un puternic răspuns imun la această proteină din sânge atunci când sunt imunizați cu ea. Toleranța imunologică naturală  pentru o auto moleculă persistă numai atâta timp cât molecula rămâne prezentă în organism. În cazul în care o moleculă de sine, cum ar fi C5 este îndepărtată, un animal capătă capacitatea de a răspunde la ea după câteva săptămâni sau luni. Astfel, sistemul imunitar este genetic capabil să răspundă la molecule de sine, dar învață să nu facă acest lucru.

Procesul de învățare, duce la auto-toleranță poate implica uciderea limfocitelor auto-reactive (clonal ), inactive funcțional (anergie clonală sau inactivare), stimularea celulelor pentru a produce receptori modificați, care nu se mai recunosc auto antigen (receptor de editare), sau suprimarea limfocitelor autoreactive de un tip special de celule T de reglementare. Procesul începe în organele limfoide centrale atunci când limfocitele autoreactive nou formate la prima întâlnire cu antigenul lor de sine. În loc de a fi activat prin legarea la antigen, limfocitele imature sunt induse să fie modificate la receptorii lor sau mor prin apoptoza . Limfocitele care ar putea răspunde eventual la antigeni auto care nu sunt prezenti în organele limfoide centrale de multe ori mor sau sunt fie inactivate sau suprimate după ce s-au maturizat și au migrat către organele limfoide periferice.

De ce legarea de sine a antigenului duce la toleranță mai degrabă decât de activare? După cum vom discuta, pentru limfocitele care urmează să fie activate într-un organ limfoid periferic , acestea trebuie să nu se lege numai antigenului său ci trebuie să primească, de asemenea, un semnal costimulator. Acesta din urmă este furnizat de o celulă T helper în cazul unei limfocite B și de o celulă prezentatoare de antigen în cazul limfocitelor T. Producerea semnalelor co-stimulatoare depinde de obicei de expunerea la agenți patogeni și astfel limfocitele autoreactive întâlnește în mod normal antigenul său în absența unor astfel de semnale. Fără un semnal costimulator, un antigen tinde să ucidă sau să inactiveze limfocite, mai degrabă decât să activeze.

•  Inducerea toleranței imunologice de antigene în organele centrale și periferice limfoide. Când un limfocit imatur autoreactiv leagă antigenul de sine în organul limfoid central unde se produce celula, aceasta poate fi indusă pentru a modifica receptorul.

Toleranța la antigenul de sine uneori descompune, cauzând celulele T sau B (sau ambele) să reacționeze împotriva antigenelor tisulare proprii ale organismului. Miastenia Graves si Hashimoto este un exemplu de astfel de boală autoimune (o stare patologică în care organismul montează un răspuns imun împotriva unuia sau mai multor antigeni proprii potențiali )

Indivizii afectați de Miastenia Graves produc anticorpi împotriva acetilcolină receptorii ai celulelor proprii musculare scheletice. Acești anticorpi interfera cu funcționarea normală a receptorilor, astfel încât pacienții devin slabi și pot muri deoarece acestea nu mai pot respira. Mecanismele responsabile pentru defalcarea toleranței la auto-antigen in bolile autoimune sunt necunoscute. Se crede, totuși, că activarea sistemului imunitar înnăscut prin infecție poate ajuta la declanșarea anumitor anti-răspunsuri de sine la persoanele sensibile genetic.

Limfocitele circulă  continuu prin organele periferice limfoide 

Patogenii intră, în general, în corp printr-o suprafață epitelială, de obicei, prin piele, intestin, sau tractul respirator. C Antigenii microbieni calatoresc din aceste puncte de intrare la un organ periferic limfoid, cum ar fi un nod limfatic sau splina, în cazul în care limfocitele sunt activate. Traseul și destinația depind de locul de intrare. Antigenii care intra prin piele sau  tractul respirator sunt transportați prin intermediul limfei la ganglionii limfatici locali; cei care intră prin intestin ajung în organele limfoide periferice ale intestinului, cum ar fi și cei care intră în sânge sunt filtrați  în splină. În cele mai multe cazuri, celulele dendritice transporta antigenul de la locul infecției organului limfoid periferic, în cazul în care acestea devin celule prezentatoare de antigen, specializate pentru activarea celulelor T. Dar, limfocitele care pot recunoaște un anumit antigen microbian într-un organ periferic limfatic sunt doar o mică fracțiune din totalul de populație limfocitară . Cum fac aceste celule rare de a găsi o celulă prezentatoare de antigen? Răspunsul este că acestea circulă în mod continuu între limfă și sânge până când acestea se confruntă cu antigenul lor. Într-un nod limfatic, de exemplu, limfocitele sunt continuu în fluxul sanguin prin stoarcere între celulele endoteliale specializate în căptușeala venelor mici, numite venule postcapilare. După ce se scurge în nodul limfatic se acumulează în vasele limfatice mici, care părăsesc nodul și se conectează  cu alte vase limfatice care trec prin alți ganglionilor limfatici din aval. Trecand în vase mai mari și mai mari, limfocitele în cele din urmă intră în vasul principal limfatic (canalul toracic), care le duce înapoi în sânge. Această recirculare continuă între sânge și limfă se termină numai dacă un limfocit întâlnește un antigen specific (și un semnal costimulator) pe suprafața unei celule prezentatoare de antigen într-un organ limfoid periferic. Acum limfocitele sunt reținute în organul limfoid periferic, unde proliferează și diferențiază în celule efectoare. Unele dintre celulele T efectoare apoi se lasă în organ prin limfa și migrează prin sânge la locul infecției, calea urmată de limfocite, deoarece circulă continuu între limfă și sânge. Circulația printr-un nod limfatic este prezentata aici. Antigenii microbieni sunt transportați în nodul limfatic de către celulele dendritice, care intră prin intermediul limfatic aferent. Recircularea limfocitara depinde de interacțiunile specifice între limfocite, suprafața celulei și suprafața celulelor endoteliale care căptușesc venele specializate postcapilare în organele limfoide periferice. Multe tipuri de celule din sânge intră în contact cu aceste celule endoteliale, dar numai limfocitele aderă apoi migrează din sânge. Limfocitele inițial aderă la celulele endoteliale prin receptori de care se leagă de liganzi specifici (adesea denumite contrareceptori ) asupra suprafeței celulelor endoteliale. Migrația limfocitelor în nodul limfatic, de exemplu, depinde de un receptor de proteina numita L -selectina, un membru al familiei selectinei de celule de suprafață lectine. Această proteină se leagă la anumite grupuri de zaharuri pe un contrareceptor care este exprimat exclusiv pe suprafața celulelor endoteliale specializate în ganglionii limfatici, cauzând limfocitelor sa adere slab la celulele endoteliale și să se rostogolească încet pe suprafața lor. Rularea continuă până când un alt sistem, cu aderență mult mai puternic este în jocul de atracție chimic al proteinelor (numite chemokines) secretat de celulele endoteliale. Această aderență puternică este mediată de către membrii familiei integrine de molecule de adeziune celulară, care devin active pe suprafața limfocitelor. Acum limfocitele se opresc din rulare și se târască în afara vasului de sânge în nodul limfatic.

•  Migrarea limfocitelor din sânge  într-un nod limfatic -o limfocita circulanta aderă slab la suprafața celulelor endoteliale care căptușesc  venele postcapilare într-un ganglion limfatic. Această adeziune inițială este mediată de către L-selectina.

Chemokine sunt mici secretați, proteine încărcate pozitiv, care au un rol central în ghidarea, migrarea diferitelor tipuri de celule albe din sânge. Ele sunt înrudite structural și se leagă la suprafața celulelor endoteliale, și încărca negativ proteoglicani ai matricei extracelulare în organe. Prin legarea la receptorii proteinei-G pe suprafața celulelor sanguine specifice, chemokinele atrag aceste celule din fluxul sanguin într-un organ, ghidându-le în locații specifice în cadrul organului, iar apoi ajută la stoparea migrației (SIDA -Virusul HIV) si se leaga de receptori chemokină, care permit virusului să infecteze celulele albe din sânge). Celulele T și B intră inițial în aceeași regiune a unui nod al limfei, dar sunt apoi atrase de diferite chemokine pentru a separa regiunile nodului celulele -T la paracortex celulelor și B la limfoide foliculi. Cu excepția cazului în care se confruntă cu antigenul specific, ambele tipuri de celule în curând părăsesc nodul limfatic prin vasele limfatice. În cazul în care se confruntă cu antigenul lor, cu toate acestea, ele rămân în nod, proliferând și diferențiindu-se în celule efectoare fie celule de memorie. Cele mai multe dintre celulele efectoare părăsesc nodul, care exprimă receptori diferiți chemokine care îi ajută să se ghideze către noile destinații de celule-T pentru locurile de infecție si a celulelor B la măduva osoasă. Celulele B sunt grupate în principal în structuri numite foliculi limfoizi, în timp ce celulele T se găsesc în principal în paracortex. Ambele tipuri de limfocite sunt atrase de chemokine pentru a intra in  nodul limfatic .

REZUMAT

Răspunsurile imune înnăscute sunt declanșate la locuri ale infecției cu molecule – microb specifice asociate cu agenți patogeni invadatori. În plus față de lupta împotriva infecției directe, aceste răspunsuri ajută la activarea răspunsurilor imune adaptive în organele limfoide periferice. Spre deosebire de răspunsul imun înnăscut, răspunsurile adaptive asigură o protecție specifică și de lungă durată împotriva petogenului particular care le-a indus. 

Sistemul imunitar este compus din milioane de clone limfocite, cu celulele din fiecare clonă de partajare unică pe suprafața celulară a receptorului, care le permite să se lege un anumit antigen. Legarea antigenului la acești receptori, cu toate acestea, nu este de obicei suficienta pentru a stimula limfocitelor să prolifereze și să se diferențieze într-o celulă efectoare care pot ajuta la eliminarea agentului patogen. Semnalele costimulatoare furnizate de o altă celulă de specialitate într-un organ limfoid periferic sunt de asemenea necesare. Celulele T helper furnizează astfel semnale pentru celulele B, în timp ce celulele dendritice prezentatoare de antigen le furnizează, de obicei, pentru celulele T. Celulele efectoare B secreta anticorpi, care pot acționa pe distanțe lungi, pentru a ajuta la eliminarea agenților patogeni extracelulari și toxinele acestora. Celulele T efectoare, prin contrast, acționează local în zonele de infecție, fie distrugând celulele gazdă infectate sau a ajuta alte celule pentru a elimina agenții patogeni. Ca parte a raspunsului imun adaptativ , unele limfocite proliferează și se diferențiază în celule de memorie, care sunt capabile să reacționeze mai rapid și mai eficient, pentru data viitoare când același agent patogen invadează. Limfocitele care ar reacționa împotriva auto-moleculelor sunt fie induse pentru a modifica receptorii lor, induse să se omoare, să se inactiveze, sau suprime, astfel încât sistemul imunitar adaptativ reacționează în mod normal, numai împotriva antigenilor străine. Ambele celule B și T circulă în mod continuu între sânge și limfă. Numai în cazul în care se confruntă cu antigenul lor străin specific într-un organ limfoid periferic ele își opresc migrarea, proliferează și se diferențiază în celule efectoare sau celule de memorie.

Sursa : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/

De comun acord cu editorul, această carte este accesibilă prin caracteristica de căutare, dar nu poate fi răsfoită.

Drepturi de autor © 2002, Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, și Peter Walter; Copyright © 1983, 1989, 1994, Bruce Alberts, Dennis Bray, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, și James D. Watson.