Despre MTHFR, funcții, mutații, trombofilii

Referințe

Atât gena, cât și proteina cu rol enzimatic sintetizata pe baza ei, se numesc MTHFR sau Metilen-Tetra-Hidro-Folat-Reductaza, cu locatie citogenetica pe cromozomul 1.

Fiziologia

Enzima MTHFR este implicată în doua reacții esențiale pentru dezvoltarea și funcționarea normală a organismului. Doar molecula de metilfolat este cea care trece bariera sânge -creier și se cupleaza pe receptorii celulari, avand efect metabolic. Molecula de metilfolat este implicată mai departe în multiple reacții enzimatice, dintre care:

Reactii ale enzimei Metionin Sintetaza (MS sau MTR)

1a. de reciclarea a homocisteinei în prezența vitaminei B12 (metil-cobalamina) in metionina

1b. molecula de metilfolat donează gruparea metil și re- devine tetrahidrofolat, care va forma 5,10 Metilen THF si va intra in ciclurile de sinteza a ADN.

Deficiența de metilfolat va duce la o deficiență a activitatii enzimei Metionin Sintetaza cu:

1a. acumularea de homocisteina în circulație cu efect toxic vascular cu risc crescut trombotic și evenimente cardiovasculare

1b. tulburari în dezvoltarea fetala prin deficienta in sinteza ADN, cu efect extrem de grav in dezvoltarea fetala, asociat cu defectele de tub neural, MTHFR677

Reacții de generare a moleculei de SAMe implicat în procesul de metilare

Molecula de SAMe este donorul universal de grupare metil și este implicată în reacții ulterioare de metilare a ADN si ARN, a neurotransmitatorilor, a fosfolipidelor etc.

Deficiența procesului de metilare va duce la:

– metilare deficienta a ADN embrionar cu modificari epigenetice de dezvoltare la embrion, sindrom Down,

– metilare deficienta a ADN adult cu modificari oncogenice la adult,

– scaderea metilarii ADN-ului viral inserat in genom (de ex. EBV), cu activarea expresiei secventelor virale inserate in genom si astfel re-activarea acestor infectii latente,

– scăderea sintezei de mielina, cu boli neurologice demielinizante (scleroza multipla),

– detoxifierea scăzută de xenobiotice

– scăderea funcției imune

– metabolizarea scăzută a hormonilor

– sinteza scăzută a neurotransmitatorilor

Este reacția de sinteză a tetrahidropterin (BH4) din dihidropterin (BH2), care are rol în:

• ciclul ureei cu detoxifierea de amoniac

• metabolismul fenilalaninei

• cofactor in sinteza de oxid nitric NO

• sinteza a neurotransmitatorilor: dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, melatonina.

Patologia

Cele mai frecvente mutații ale genei MTHFR sunt cele găsite în pozițiile:

》C677T unde nucleotidul Citozina este inlocuita in pozitia 677 cu Timina

》A1298C unde nucleotidul Adenina este inlocuit in pozitia 1298 cu Citozina.

Efectele mutației MTHFR C677T

Mutația de tip MTHFR C677T afectează exact capacitatea enzimei de a realiza reacția, de a face conversia 5,10 Metilen THF în metilfolat. Persoanele care au aceasta mutație au contraindicație în a lua acid folic (care trebuie transformat în metilfolat pentru a deveni activ metabolic) și trebuie să suplimenteze direct cu metilfolat.

Capacitatea funcțională a enzimei MTHFR

Capacitatea funcțională a enzimei scade în funcție de numarul mutatiilor 677 și de asocierea cu mutatia 1298:

– MTHFR C677T heterozigota, identificată pe buletine de analiza +/-, este prezenta mutației doar pe un cromozom, persoana a mostenit o alela mutanta de la un parinte și o alela normala de la celalalt. Determina o scădere a funcției enzimatice cu 30-40%, persoana având o capacitate reziduala de 60-70%.

– MTHFR C677T homozigota, identificată pe buletine de analiza +/+, este prezenta mutației pe ambii cromozomi adică persoana a moștenit câte o alela mutanta de la fiecare parinte. Determină o scădere a funcției enzimatice cu 70%, persoana avand o capacitate reziduala de 30%.

– MTHFR C677T simultan cu A1298C, sau mutație MTHFR heterozigot compusă, este prezenta mutației 677 pe un cromozom și a mutației 1298 pe celalalt. Determină o scădere a funcției enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai gravă situație, cu scăderea marcată a funcției MTHFR în ambele reacții mediate de aceasta.

Asociere MTHFR 677 cu simptome și condiții medicale

Mutația C677T poate fi asociată cu urmatoarele simptome și condiții medicale: boli cardiovasculare, hiperhomocisteinemia, defecte de tub neural, pre-eclampsie, tromboze (face parte din trombofilii), avorturi spontane recurente, sindrom Down, cancer.

Efectele mutatiei MTHFR A1298C

Mutația genei MTHFR de tip A1298C scade capacitatea enzimei MTHFR de a realiza in special reactia backward în ciclul folatului. MTHFR 1298 afectează ciclul folatului și purtători acestei mutații beneficiază de suplimentarea cu acid folinic care asigură o cale alternativă de sinteza a 5,10 Metilen THF și astfel pot face conversia dUMP în dTMP care va fi folosit apoi în sinteza de ADN. Întrucât reacția forward nu este afectată, sinteza de metilfolat este la capacitate normala și nu e nevoie de suplimentare cu metilfolat pentru normalizarea concentratiei de metilfolat seric, dar se poate suplimenta cu metilfolat pentru alte indicatii.

Capacitatea funcțională a enzimei MTHFR

Capacitatea funcțională a enzimei MTHFR scade în funcție de numarul mutatiilor 1209 si de asocierea cu mutatia 677:

– MTHFR A1298C heterozigota, identificată pe buletine de analiza +/-, este prezentă mutației doar pe un cromozom, adică persoana a moștenit o alela mutanta de la un parinte si o alela normala de la celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 20%, persoana avand o capacitate reziduala de 80%.

– MTHFR A1298C homozigota, identificata pe buletine de analiza +/+, este prezenta mutatiei pe ambii cromozomi adica persoana a mostenit cate o alela mutanta de la fiecare parinte. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 40%, persoana avand o capacitate reziduala de 60%

– MTHFR A1298C simultan cu C677T, sau mutatie compusa MTHFR, este prezenta mutatiei 677 pe un cromozom si a mutatiei 1298 pe celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai grava situatie, cu scaderea marcata a functiei MTHFR in ambele reactii mediate de aceasta.

Asociere MTHFR A1298C cu simptome si condiții medicale

Mutatia A1298C poate fi asociata cu urmatoarele simptome si conditii medicale: hiperamoniemie, hipertensiune arteriala, dureri musculare, pre-eclampsie, fibromialgia, sindrom de oboseala cronica, autism, depresie, insomnie, ADD/ADHD, sindrom de colon iritabil, disfunctie erectila, migrene, sindrom Raynaud, cancer, Alzheimer, Parkinson. Pentru persoanele care s- au regăsit cu simptome și condiții medicale similare ca cele descrise mai sus, recomandarea mea este de a face testele de laborator de diagnostic genetic pentru (măcar) mutațiile MTHFR 677 și 1298.

Prezentare video despre mutațiile MTHFR – Dr. Ben Lynch : Video MTHFR

Multă sănătate!

Sursa : Dr. Iosefina Speers pe blogul : „Tu ești doctorul tău „

Testimoniale :

” Buna ziua, In urma analizelor de laborator am urmatoarele rezultate : Anticoagulant lupic pozitiv,mutatia factorului V Leiden pozitiv, heterozigot. Mutatia MTHFR A1298C genotip heterozigot restul analizelor din profilul de trombofilie sunt in limitele normale.Mentionez ca imi doresc un copil enorm ,am avut patru sarcini oprite din evolutie ultima a fost sub tratament cu Clexane 0.4.Va rog sa imi raspundeti daca inafara de aspenter si Femibion 1 mai pot lua un alt tratament.Multumesc!”

Dr. Iosefina Speers:” Buna ziua. Multumesc pentru mesajul dvs. Va sfatuiesc sa consultati un medic hematolog cu experienta in tratamentul trombofiliilor in sarcina. Ca si recomandare, puteti merge la D-na Dr. Simona Avram, in Bucuresti sau in Cluj. Ca si tratament general in trombofilie, trebuie evaluata recomandarea pentru tratament anticoagulant. In ceea ce priveste sarcina si tratamentul de suplimentare cu acid folic, dupa cum am tot scris pe acest blog, NU este cea mai buna alegere. In loc de acid folic exista in prezent disponibil L-metil-folat, compusul activ metabolic si fara efectele secundare ale acidului folic. Intrucat acesta este doar un blog de educatie medicala, nu va pot indica un tratament corect si complet, de aceea revin la recomandarea de a cere consult clinic de specialitate in conditii de cabinet medical.

Va doresc multa sanatate!”

„Buna ziua, am ambele mutatii MTHFR heterozigote si PAI 1; homozigot. Homocisteina este marita cu 25 %.Aceste mutatii au fost descoperite in urma unui TVP la gamba aparuta din senin.Sunt sub tratament cu anticoagulant, la cinci luni dupa aparitia trombozei, Medicul hematolog mi-a recomandat tratamentul cu acid folic, b6 si b12. Am si betatalasemie minora diagnosticata de mult. Dupa articolul citit nu stiu daca sa iau sau nu acidul folic…Va rog sa ma ajutati cu orice informatie legata de tratament…Daca va fi necesara anticoagularea toata viata? Multumesc.”

Dr. Iosefina Speers :” Buna ziua.

Tratamentul trombozei venoase profunde trebuie continuat conform indicatiei medicului specialist hematolog.

Tratamentul de suplimentare cu vitamine din grupul B (B9, B6, B12) pentru sustinerea ciclului metilarii in contextul mutatiilor MTHFR si scaderea concentratiei de homocisteina este corect, cu singura mentiune ca este mai indicata administrarea de L-metil-folat in loc de acid folic. Acidul folic este disponibil pentru vanzare la farmaciile din Romania, in timp ce L-metil-folat nu este disponibil decat la achizitie online de afara. In ceea ce priveste recomandarea specifica de tratament, nu se pot acorda consultatii medicale in mod corect si de aceea, va sfatuiesc sa va consultati medicul curant.”

„Bună ziua. Am 5 sarcini oprite în evoluție. 4 sarcini la 5 săptămâni și ultima la 8 săptămâni fiind sub tratament cu clexane 0.4 , aspenter, acid folic natural, utrogestan 6 pe zi și magne b 6. La ultima am descoperit mutațiile,am fct clexane și totuși s a oprit . A fost prea mica doza? Am PAI și MTHFR heterozigote. Va rog sa ma ajutați într un fel . A ti mai întâlnit cazuri asemănătoare?

„Buna ziua, în urma unui (primul din viata mea) avort spontan în saptamana a 7-a, la recomandarea ginecologului meu am facut analize genetice iar rezultatele primite sunt urmatoarele:

1. Mutatia Factor V Leiden – NEGATIV

2. Mutatia Factor II (protrombina) G20210A – NEGATIV

3. Mutatia PAI-1- pozitiv (genotip heterozigot) (4G/5G)

4. Mutatia Factor XIII Val34Leu – NEGATIV (VAL/VAL)

5. Mutatia MTHFR C677T – pozitiv (genotip heterozigot)

6. Mutatia MTHFR A1298C – NEGATIV

Deocamdata mi s-a recomandat o pauza de 3 luni inainte de conceperea unui copil si Femibion 1 pe aceasta perioada.

Intrebarea mea este daca Femibion 1 ma va ajuta sa mentin o sarcina in primul trimestru sau ar trebui sa iau si Aspenter? (ginecologul meu nu a precizat acest lucru). Va multumesc mult pentru atentia acordata!

P.S. Precizez, am 40 de ani 🙂”

Dr. Iosefina Speers: „Buna ziua,

Aveti un profil de trombofilii cu doar PAI-1 si MTHFR677 heterozigote. Femibion 1 conține si acid folic si metil-folat.

Inainte de conceptie este bine sa se pregateasca organismul cat mai adecvat pentru sustinerea unei sarcini, de aceea si indicatia de suplimentare nutritionala. Metil-folatul este obligatoriu (pentru preventia defectelor de tub neural), dar se pot adauga si alte vitamine. Intrucat acesta este un blog educational si nu pot sa recomand tratament medical, va rog sa consultati medicul hematolog. Multa sanatate!”

„Buna ziua, avand rezultatele de mai jos, cat de periculoasa credeti ca ar fi administrarea contraceptivelor orale?

Mentionez ca nu am avut antecedente familiale de evenimente vasculare nici personale. In trecut (inainte de a face analizele acestea) am fost sub tratament cu CO si nu am avut reactii adverse, insa dupa ce am vazut rezultatele sunt putin confuza.

Am 26 ani. Multumesc anticipat

1. Mutatia Factor V Leiden – NEGATIV

2. Mutatia Factor II (protrombina) G20210A – NEGATIV

3. Mutatia PAI-1- pozitiv (genotip heterozigot)

4. Mutatia Factor XIII Val34Leu – NEGATIV

5. Mutatia MTHFR C677T – NEGATIV

6. Mutatia MTHFR A1298C – pozitiv (genotip heterozigot)”

Dr. Iosefina Speers says: „Buna ziua,

Aveti prezente doar 2 mutatii cu risc mic de tromboza-PAI si MTHFR1298 hetero. Avand in vedere varsta sub 35 ani si prezenta acestor mutatii, s-ar putea considera ca riscul la administrarea de CO este mic.

Dar, un raspuns la intrebarea dvs care ar lua in considerare doar aceste mutatii ar fi doar partial, pentru ca foarte important in ceea ce priveste riscul de tromboza este si statusul mutatiilor genei COMT. V-ati testat si pentru COMT? Se poate face testare de ex. prin 23andme.com.”

„Buna ziua si la multi ani, doamna doctor!

Sotia mea are SM si va urma un tratament bazat pe protocolul Dr. Coimbra.

Printre suplimentele pe care va trebui sa le ia este si acidul folic, pt. ca banuiesc ca are mutatia C667. Daca am inteles bine din sotia mea are o enzima sau chiar ambele cu probleme. Pe noi ne intereseaza strict care dintre enzime are probleme, din motive financiare : acidul folinic este de 5 ori mai scump, iar forma metilata 5-MTHF este de 7 ori mai scumpa ca acidul folic.

Tinand cont ca acest tratament va trebui tinut toata viata este important pt noi de aflat. Asadar pt. a afla ce enzima este de vina ar trebui sa comandam kit-ul de pe 23andme.com sau trebuie in alta parte?

Multumim si asteptam cu incredere raspunsul dvs.!”

Dr. Iosefina Speers : „Buna ziua.

Dupa cum ati citit pe blog, acidul folic este contraindicat la cei cu mutatii MTHFR 677 si oricum prezinta multe dezavantaje fata de administrarea direct a produsului final de metabolism – metilfolat (5-MTHF).

Pentru diagnosticul de laborator strict pentru gena MTHFR puteti apela la oricare din laboratoarele mari care testeaza pentru trombofilii, intrucat MTHFR 677 si 1298 sunt cuprinse in panelul de trombofilii.

Pentru un diagnostic amplu, care v-ar fi de folos avand in vedere diagnosticul de SM, ar fi de folos sa aveti un test genetic mai amplu la dispozitie, 23andme.com care cuprinde aprox. 600.000 mutatii, inclusiv cele ale MTHFR, ce costa in jur de 199 USD.

Acidul folic este un produs de sinteza care are numeroase efecte secundare si care aduce o povara metabolica in plus pentru organism. Nu vi-l recomand nici daca e ieftin. Acidul folic in plus inhiba enzima MTHFR, asa ca daca este prezenta mutatia MTHFR de tip 677, aceasta enzima va functiona lent de 2ori: o data de la mutatie, iar capacitatea functionala restanta va fi diminuata suplimentar de acidul folic. Acidul folinic nu este indicat in mutatia MTHFR 677.

Administrarea de metilfolat va compensa prezenta mutatiei MTHFR 677, realizand un bypass metabolic, fara efecte secundare.

In final este alegerea dvs. Multa sanatate!”

„Astazi am aflat ca am mutatia C677T si deja sunt speriata si nu stiu ce sa fac.In luna noiembrie 2016 sarcina mea sa oprit din evolutie la 10 saptamani.totul a devenit un cosmar de atunci Era un copil asteptat si de asemenea primul..Deoarece sunt din Buzău, după sarcina pierduta nu am mai avut incredere in medici de aici si am mers la Bucuresti acolo imediat medicul mi-a dat analizele aceste. Le-am făcut la Synevo si mi-au venit astăzi. .toate sunt in regula numai aceasta mutatie C677T este de timp””genotip homozigot “:” si de azi dimineata nu imi revin.Va rog ajutati-ma cu un sfat..Mulțumesc”

Dr. Iosefina Speers :”Buna seara.

Imi pare rau de pierderea suferita.

Va recomand sa fiti monitorizata pe viitor in sarcina de un medic cu experienta pe trombofilii. Multa sanatate.