Tratamentul combinat cu myo-inozitol și seleniu asigură eutiroidismul pacienților cu hipotiroidie subclinică cu tiroidită autoimună. 

Tiroidita Hashimoto (HT), cunoscută și sub numele de tiroidită limfocitară cronică sau tiroidită autoimună cronică, este cea mai frecventă formă de tiroidită care afectează mai mult de 10% de femei și 2% dintre bărbați. Prezentul studiu are scopul de a evalua efectul benefic al tratamentului combinat, Myo-Inositol plus selenomethionina, asupra hipotiroidismului subclinic. 

Metode

Studiul a fost conceput ca un studiu dublu, randomizat, controlat. Pacienții eligibili au fost femeile diagnosticate cu hipotiroidism subclinic având un titru de anticorpi Tg (TgAb) mai mare de 350 UI/ml. Rezultatele măsurilor au fost nivelurile hormonului stimulator tiroidian (TSH), anticorpii tiroidieni ai peroxidazei (TPOAb) și titrul TgAb, seleniul și concentrația plasmatică a Myo-Inozitol.

Rezultate

În lucrarea de față am demonstrat că efectele benefice obținute prin tratamentul cu selenometionină asupra pacienților afectați de hipotiroidism subclinic, probabil datorită prezenței de autoanticorpi (TPOAb și TgAb), sunt îmbunătățite în continuare prin co-tratamentul cu Myo-Inositol. 

Concluzii

Într-adevăr, datorită acțiunii sale ca mesager secund TSH, tratamentul cu Myo-Inositol reduce concentrațiile de TSH mai aproape de concentrațiile fiziologice.

Introducere

Fiziopatologia HT poate fi rezumată după cum urmează: declanșarea imunității umorale prin stimularea anormală a limfocitelor T și distrugerea consecutivă a celulelor epiteliale tiroidiene prin chemotaxie, autoanticorpi și cascada inflamatorie. Pierderea tirocitară este compensată de creșterea nivelului hormonului de stimulare a tiroidei TSH ( hipotiroidismul subclinic ) și de hiperplazia celulelor epiteliale. Hipotiroidismul subclinic este definit ca un nivel TSH mai mare de 4 mIU/L și un nivel normal al liberei tiroxine (0,6-1,8 ng/ dl). Această afecțiune este asociată cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare (CHD), de mortalitate prin CCH și de insuficiență cardiacă (HF), în special la pacienții cu niveluri TSH ≥10,0 mIU /L. În regiunile cu deficiență severă de seleniu, există o incidență mai mare a tiroiditei datorită unei scăderi a activității activității de peroxidază a glutationului dependent de seleniu în celulele tiroidiene. Enzimele dependente de seleniu sunt, de asemenea, actori cheie în reglarea sistemului imunitar. De aceea, chiar și deficiența de seleniu ușor poate contribui la dezvoltarea și menținerea bolilor tiroidiene autoimune. Myo-inozitolul este un izomer al unui alcool din zahăr C6.

Mai multe studii au sugerat că Myo-Inozitol joacă un rol important în mai multe procese celulare. În special, sa demonstrat că Myo-Inozitolul este precursorul pentru sinteza fosfoinozitidelor care fac parte din calea de transducție a semnalului de fosfatidilinozitol (PtdIns), este responsabil pentru transducția semnalului prin membrana plasmatică prin intermediul mesagerului secundar: 1,4,5-trifosfat inositol care modulează eliberarea intracelulară de Ca2 + sau fiind un loc de andocare pentru mai multe proteine ​​de transducție a semnalului. Semnalarea TSH este destul de complexă; Într-adevăr, sunt generate două cascade diferite de semnal. O ramură a cascadei semnalului implică AMP ciclic secundar (cAMP), în timp ce o altă ramură este dependentă de inozitol. Într-adevăr, în timp ce cAMP este mai implicat în diferențierea creșterea celulară și secreția T4-T3, ramura dependentă de inozitol reglează H 2 O 2 iodarea mediată. În special, s-a arătat că concentrațiile relativ scăzute de TSH sunt capabile să stimuleze cascada semnalului mediată de cAMP, în timp ce numai concentrațiile de TSH de 100 ori mai mari sunt capabile să stimuleze cascada semnalului mediată de inozitol. Scopul acestui studiu a fost de a evalua dacă asocierea dintre Myo-Inozitol și seleniu poate asigura euthyroidismul la pacienții cu hipotiroidie subclinică cu tiroidită autoimună.

Materiale și metode

Studiul prezent a fost realizat ca studiu prospectiv controlat la femei ( nr= 48; Vârsta medie de 38 ani) cu tiroidită autoimună și TPOAb; Criteriile de includere au fost TgAb și /sau TPOAb de peste 350 UI /ml, nivelurile TSH cuprinse între 4,01 mIU /L și 9,99 mIU /L și un nivel normal al liberei tiroxine (0,6-1,8 ng /dl) Hipoechogenitatea tiroidei în sonografia cu rezoluție înaltă. Obiectivul primar al studiului a fost restabilirea nivelurilor TSH (mai mică de 4 mIU /L). Punctele secundare au fost scăzute în concentrațiile serice TPOAb și TgAb, nivelurile libere ale hormonului tiroidian și îmbunătățirea estimării tiroidei și a calității vieții. Toți pacienții înscriși au semnat un consimțământ informat. Pacienții au fost în 2 grupe în funcție de concentrațiile inițiale de TPOAb. Grupa A a constat din 24 de pacienți care au primit pe cale orală 83 μG selenomethionină /zi, într-o capsulă de gel moale; grupa B a constat din 24 de pacienți care au primit un tratament combinat, plus mioinozitolului 600 mg, de asemenea, într – o 83 μg selenometionină, capsule gelatinoase moi, oral, timp de 6 luni. Pacienții au fost rugați să ia medicamentul cu apă aproximativ 2 ore înainte sau după masă. Ei nu au primit tratament ulterior, cum ar fi vitaminele sau oligoelementele. Toți pacienții au fost sănătoși. Nici un pacient nu a fost substituit cu L-T4. TPOAb, TgAb, TSH și hormoni tiroidieni liberi au fost determinați prin analize comerciale. Echogenitatea tiroidei a fost monitorizată cu ultrasunete de înaltă rezoluție.

Cercetări de laborator și tehnică

Un total de 48 de pacienți au fost înscriși în studiu: două au fost excluse deoarece au rămas însărcinate în timpul perioadei de studiu. Douăzeci și patru de pacienți au primit tratament combinat cu Myo-Inozitol 600 mg plus 83 μg selenometionină de capsule gelatinoase moi; douăzeci și doi au primit capsule gelatinoase moi de 83 μ g selenometionină. Vârsta medie în ambele grupuri a fost identică. Probele de sânge au fost extrase la începutul și la sfârșitul tratamentului. Concentrațiile libere de T4 și T3 și TSH au fost măsurate printr-o analiză imunometrică enzimatică (Byk-Sangtec Dietzenbach, Germania). Concentrațiile plasmatice totale TPOAb și TgAb au fost măsurate printr-un test de chemiluminiscență comercială (Byk-Sangtec). Specificitatea tiroiditei autoimune în aceste teste este mai mare de 90% atunci când concentrațiile de anticorpi sunt mai mari de 350 UI /ml. Plasma seleniu a fost determinată prin spectrometrie de absorbție atomică. Plasma Myo-inozitol a fost determinată utilizând analiza gaz-cromatografie-spectrometrie de masă (GC-MS) după extracția cu solvenți organici și derivatizare. S-a efectuat injecție (1,0 uL) în mod separat la 270 °C și s-a adăugat o coloană capilară Agilent 122-5532 DB-5ms (0,25 mm x 30 m x 0,25  pmM). Timpul total de funcționare a fost de 15 minute: cuptorul la 70 °C de la 0 la 1min; 20 °C /min până la 150 °C; 10 °C /min până la 240 °C; 4 min la 320 °C în postrun. Viteza de curgere a fost fixată la 1,2 ml/ min și rezultatele au fost analizate printr-un detector de rețea MS 5973 Series în modul sim. S-a efectuat ultrasunete de înaltă rezoluție (7,5 MHz, SONOLINE Elegra, Siemens, Erlangen, Germania), iar echogenicitatea și perfuzia prin sonografia Doppler au fost documentate și comparate la începutul și la sfârșitul studiului de către un anchetator experimentat independent. Bunăstarea subiectivă a fost evaluată utilizând protocolul SF 12 standardizat înainte și după studiu. Protocolul SF 12 este un formular scurt de 12 articole pentru a studia starea de sănătate în studiile privind rezultatele medicale.

Statistici

Modificările relative ale concentrațiilor de anticorpi, precum și concentrațiile hormonului tiroidian în ambele grupuri au fost comparate utilizând perechile potrivite ale lui Wilcoxon, testul cu semne de referință. În plus, diferențele în concentrațiile de anticorpi la începutul și la sfârșitul studiului au fost determinate prin testul t pentru probele pereche. Valorile P au fost corectate pentru numărul de teste efectuate.

Rezultatele

La intrarea în studiu s-au constatat concentrații plasmatice ale concentrațiilor TSH libere de T4, concentrațiile libere de T3, TgAb și TPOAb nu au fost statistic diferite în ambele grupuri. Modelul cu ultrasunete la toți pacienții a evidențiat țesutul tipic tiroidian hipoecoic. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat noduli tiroidieni. Îmbunătățirea echogenicității cu ultrasunete a fost observată la toți pacienții din grupul B față de 10 pacienți din grupa A (P <0,01). Evaluarea bunăstării subiective a evidențiat o îmbunătățire la 18 pacienți din grupul B comparativ cu 8 în grupul A, fără schimbare la 6 pacienți din grupul B comparativ cu 14 în lotul A ( P <0,05). Valorile seleniu plasmatice au fost identice în ambele grupuri la intrarea in studiu (127,4 ± 15,3 μg grup /L A; 129,2 ± 15,1 μg /L grupa B). În ambele grupuri de concentrare seleniu plasmatic crescut, după tratament, cu peste 75%, mai precis în nivelurile de seleniu grupul tratat cu selenometionină atins 223,5 ± 15,3 μg /L (P <0,01 față de valoarea inițială), în timp ce în nivelurile de seleniu terapie combinată a atins 225.4 ± 12,5 μg /L (P <0,01 față de valoarea inițială). După cum era de așteptat, concentrația plasmatică de Myo-Inozitol a crescut semnificativ numai în grupul tratat combinat (22,2 ± 4,1 μmol/ l față de 37,3 ± 4,5 μmol/ l), în timp ce nu au existat diferențe între cele două grupuri la momentul inițial. Concentrațiile TSH au scăzut semnificativ în grupul B cu 31% (4,4 ± 0,9 față de 3,1 ± 0,6 mIU/ ml, P <0,01). Pe de altă parte, nu sa înregistrat nicio modificare a nivelului TSH în grupa A. Titrul de anticorpi, TPOAb și TgAb, a scăzut semnificativ în ambele grupuri. În special, concentrația TPOAb a scăzut semnificativ în grupul A cu 42% (905,6 ± 401,6 față de 522,6 ± 236,8 mIU/ ml, P <0,01) și TgAb a scăzut cu 38% (1080,8 ± 485,1 versus 670,1 ± 300,8 mIU / ml, P < 0,01). În grupul B, TPOAb a scăzut cu 44% (913,9 ± 543,9 față de 516,1 ± 315,4 mIU/ ml, P <0,01) și TgAb a scăzut cu 48% (1019 ± 374,2 față de 533,9 ± 258,4 mIU /ml, P <0,01). Unsprezece pacienți din grupul tratat combinat au prezentat o reducere a TgAb sub pragul identificat drept criteriu de includere, comparativ cu trei pacienți din grupul A. Ecografia tiroidiană a prezentat echogenicitate normalizată la acești pacienți.

Discuție

În studiul prezent, am putut demonstra că, în cazul hipotiroidismului subclinic, pacienții cu tiroidită autoimună, tratați cu Myo-Inozitol și selenomethionină, au prezentat o reducere a TSH crescut, pe care singura suplimentare cu selenomethionină nu a reușit să o promoveze. Concomitent, concentrația celor doi autoanticorpi a scăzut în ambele grupuri. Myo-inozitolul este un precursor al multor compuși care conțin inozitol care joacă rol critic și mai multe roluri în transducția semnalului, biogeneza membranei, traficul veziculelor și remodelarea cromatinei. Într-adevăr, multe studii susțin ideea că MI este unul dintre precursorii pentru sinteza polifosfatilor fosfatidilinozitol (PIP), care sunt o sursă a unui număr de mesageri secundari. Acești mesageri includ diacilglicerolul, care reglează unii membri ai familiei protein kinazei C, inositol-1,4,5-trifosfat, care modifică nivelurile de calciu intracelular și fosfatidilinozitol-3,4,5-fosfatul, care este implicat în transducția semnalului. Myo-inozitolul este o componentă a membranelor celulare și joacă un rol important în morfogeneza celulelor și citogeneza, sinteza lipidelor, structura membranelor celulare și creșterea celulelor. În ceea ce privește toate aceste căi de semnalizare, Myo-Inositol este inițial încorporat la nivelul membranelor celulare, ca fosfatidil-myo-inozitol, precursorul inositol trifosfatului, care funcționează ca mesager secund care reglează activitățile câtorva hormoni cum ar fi TSH, Follicle- Stimularea hormonului și a insulinei. Enzime dependente de seleniu au efecte diferite, nu numai în cadrul tiroidei, dar, de asemenea, asupra sistemului imunitar.

S-a demonstrat că, în timpul deficienței severe a seleniului, lipsa activității GPx (enzimă dependentă de seleniu) poate contribui la deteriorarea oxidativă a celulei tiroide și la inițierea leziunilor tiroidiene și a fibrozei. Suplimentarea cu seleniu la un model de șobolan ar putea preveni această leziune oxidantă. Se poate specula că, chiar și în cazul deficienței ușoare a seleniului, acest mecanism este un factor important de mediu care inițiază sau menține tiroidita autoimună la oameni predispuși genetic la dezvoltarea autoimunității specifice organelor. Efectele modulative imune ale enzimelor dependente de seleniu cum ar fi GPx și TxR sunt implicate în răspunsul imun specific la organe. Acest lucru a fost demonstrat la șoarecii cu deficit de seleniu, unde deteriorarea țesutului pulmonar a fost semnificativ crescută după infecția cu virus, comparativ cu șoarecii adecvați cu seleniu. Enzimele dependente de seleniu sunt antioxidante și antiinflamatoare. Acest lucru se datorează faptului că GPx poate reduce peroxizii de hidrogen și hidroperoxidurile lipidice și fosfolipide, reducând astfel propagarea radicalilor liberi și a speciilor reactive de oxigen. Concentrațiile scăzute de hidroperoxid de țesut diminuează producția de prostaglandine inflamatorii și leucotriene. Spargerea respiratorie este de asemenea atenuată de enzimele dependente de seleniu, precum și de producerea de superoxiduri. Deși leziunea tisulară după infecția virală nu este comparabilă cu autoimunitatea specifică organelor, acest studiu demonstrează clar efectele izbitoare ale aprovizionării diferite cu seleniu nutrițional asupra răspunsului imun. Acest mecanism poate contribui, de asemenea, la reducerea activității inflamatorii în răspunsul autoimun specific al organelor și poate explica îmbunătățirea tiroiditei autoimune în studiul nostru.

Într-un studiu pilot nespecificat, au fost descrise scăderi semnificative ale concentrațiilor de imunoglobuline TPOAb și inhibitorilor de legare la tiroidă, dar nu TgAb, la pacienții cu tiroidită Hashimoto și boala lui Graves în concordanță cu constatările noastre la pacienții cu tiroidită autoimună. Beneficiul clinic al suplimentării cu seleniu a fost, de asemenea, demonstrat în studiile dublu-orb la pacienții cu artrită reumatoidă sau astm. În boala Crohn, activitățile de seleniu în plasmă și GPx sunt corelate invers cu activitatea bolii. Nu am găsit nicio modificare a funcției tiroidiene după suplimente de seleniu. Acest lucru s-ar putea datora faptului că deficiența de seleniu a fost doar moderată, iar activitatea deiodinazei scade doar în cazul deficienței severe a seleniului.

Într-un studiu anterior, efectuat într-o mică cohorta de pacienți cu o reducere redusă a organului tiroidian de iod după tiroidită subacută sau tiroidită postpartum suplimentarea cu seleniu nu a avut nici un efect asupra sintezei hormonului tiroidian. Tiroida este unul dintre organele cu cea mai mare concentrație de seleniu. Dar în timpul deficienței ușoare a seleniului activitățile deiodinazei sunt nemodificate, spre deosebire de activitățile GPx. Prin urmare, în probele de țesut de la pacienți cu tiroidită autoimună și goiter netoxic, nu a existat nici o diferență în concentrația tisulară a seleniului în zone suficiente de seleniu. Deficiența seleniului la pacienții noștri a fost ușoară (0,89 mol/ litru), dar se știe că la pacienții cu astfel de concentrații plasmatice scăzute de seleniu activitatea GPx este afectată. Concentrația medie a seleniului plasmatic necesară pentru activitățile optime GPx este de 1,20 mol /litru (interval, 1,12-1,44 mol /litru). Acest lucru ar putea explica activitatea antiinflamatoare a seleniului fără a afecta nivelul hormonilor tiroidieni.

De asemenea, am determinat calitatea vieții în populația studiată. Modificarea concentrațiilor de anticorpi sau activitatea inflamatorie in tiroida, desigur , nu are nici un impact asupra calității vieții, dar există studii care arată că aportul redus de seleniu este asociat cu o incidență mai mare semnificativă starile negative ale dispoziției și depresie. Pacienții care au primit suplimente de seleniu au raportat bunăstare semnificativ mai bună în studiul nostru comparativ cu grupul placebo, ceea ce susține aceste constatări anterioare. Cauza este necunoscută, dar există indicii că seleniul este important pentru funcția creierului. Rata de fluctuație a unor neurotransmițători este modificată în deficiența de seleniu, iar concentrațiile plasmatice scăzute de seleniu sunt asociate cu declinul senilității și cognitivului. Efectul benefic obținut de Myo-Inositol este ușor de explicat prin rolul său biologic în semnalizarea hormonului TSH; într – adevăr, inositol reglează H2O2 iodarea mediată și s-a demonstrat că hipotiroidismul poate fi cauzata de o disfuncționalitate a TSH depinde de inositol semnalizare ramură (rezistența TSH); Prin urmare, prin mărirea cantității celui de-al doilea mesager, putem mări sensibilitatea TSH.

În concluzie, în lucrarea de față am demonstrat că efectele benefice obținute prin tratamentul cu selenomethionină asupra pacienților afectați de hipotiroidism subclinic, probabil datorită prezenței autoanticorpului (TPOAb și TgAb), sunt în continuare îmbunătățiți prin co-tratamentul cu Myo-Inozitol. Într-adevăr, datorită acțiunii sale ca mesager secund TSH, tratamentul cu Myo-Inositol reduce concentrațiile de TSH mai aproape de concentrațiile fiziologice. 

De Maurizio Nordio și Raffaella Pajalich 

Sursa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3809375/?report=classic

Traducere: Echipa Tiroida România 🇷🇴